供稿、供圖：化學(xué)與化工學(xué)院    編輯：田柳

近日，北京理工大學(xué)化學(xué)與化工學(xué)院梁建華教授、孟子暉教授、于明加副研究員所帶領(lǐng)的團(tuán)隊(duì)在抗SARS-CoV-2藥物研發(fā)領(lǐng)域取得重要進(jìn)展，相關(guān)成果以“Structure-Informed Design of High-Cooperativity PROTAC Targeting SARS-CoV-2 RdRp via Click Chemistry and Enhanced Sampling Simulations”為題發(fā)表于國(guó)際權(quán)威期刊《Journal of Medicinal Chemistry》（《藥物化學(xué)雜志》）。該研究創(chuàng)新性地開發(fā)出高協(xié)同性PROTAC分子，為抗新冠病毒及變異株藥物研發(fā)提供了全新策略和候選分子。

新冠病毒（SARS-CoV-2）及其變異株的持續(xù)傳播給全球公共衛(wèi)生帶來嚴(yán)峻挑戰(zhàn)，傳統(tǒng)抗病毒藥物常面臨耐藥性突變、作用持續(xù)時(shí)間短等問題。RNA依賴的RNA聚合酶（RdRp）作為新冠病毒復(fù)制過程中的關(guān)鍵酶，具有高度保守性且無人類同源物，是抗病毒藥物研發(fā)的理想靶點(diǎn)。然而，現(xiàn)有RdRp抑制劑多為底物競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，存在劑量依賴型療效和耐藥風(fēng)險(xiǎn)等局限。

圖 1. 本研究總體設(shè)計(jì)思路

針對(duì)這一難題，團(tuán)隊(duì)提出結(jié)構(gòu)引導(dǎo)的PROTAC設(shè)計(jì)策略，將臨床驗(yàn)證的RdRp抑制劑（莫諾拉韋、瑞德西韋等）與E3泛素連接酶配體通過點(diǎn)擊化學(xué)技術(shù)進(jìn)行精準(zhǔn)偶聯(lián)。團(tuán)隊(duì)通過整合分子模擬、合成化學(xué)與生物驗(yàn)證等多學(xué)科手段，從600個(gè)候選分子中篩選出最優(yōu)化合物PROTAC 10。該分子以莫諾拉韋為靶向彈頭、CRBN為E3連接酶配體，通過三唑-烷基雜化連接子構(gòu)建，展現(xiàn)出優(yōu)異的靶向降解性能。

圖 2. 先導(dǎo)化合物PROTAC 10誘導(dǎo)E3連接酶與靶蛋白（POI）形成三元復(fù)合物的結(jié)合及熱力學(xué)分析

機(jī)制研究表明，PROTAC 10具有顯著的正協(xié)同效應(yīng)（α=45.9），能高效誘導(dǎo)RdRp與CRBN形成穩(wěn)定三元復(fù)合物（結(jié)合自由能ΔG_TER=-247 kcal/mol），通過泛素-蛋白酶體途徑特異性降解RdRp。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，其半數(shù)降解濃度（DC₅₀=1.97 μM）低于半數(shù)抑制濃度（IC₅₀=3.12 μM），實(shí)現(xiàn)降解驅(qū)動(dòng)的抗病毒活性，且對(duì)CRBN經(jīng)典底物無明顯影響，展現(xiàn)出良好的靶向選擇性。此外，該分子通過獨(dú)特的“變色龍”行為，在非極性環(huán)境中形成分子內(nèi)氫鍵降低極性表面積，有效提升細(xì)胞滲透性，解決了傳統(tǒng)PROTAC分子量大、膜通透性差的關(guān)鍵難題。

圖 3. PROTAC 10的折疊構(gòu)象與伸展構(gòu)象具有分子特性的變色龍行為

為深入解析作用機(jī)制，團(tuán)隊(duì)開展全原子動(dòng)力學(xué)模擬，捕捉到PROTAC 10化合物誘導(dǎo)與RdRp、CRBN形成三元復(fù)合物的動(dòng)態(tài)形成過程。該模擬明確了PROTAC技術(shù)通過“雙配體識(shí)別-連接子構(gòu)象調(diào)整-蛋白界面錨定”三步，驅(qū)動(dòng)RdRp與CRBN形成穩(wěn)定復(fù)合物，為其降解活性提供了原子水平的機(jī)制證據(jù)。

圖 4. PROTAC 10 誘導(dǎo)RdRp（灰色）與CRBN（橙色）形成三元復(fù)合物的1300 ps動(dòng)態(tài)模擬軌跡圖

該研究首次報(bào)道了靶向SARS-CoV-2 RdRp的PROTAC分子，其創(chuàng)新設(shè)計(jì)策略不僅突破了傳統(tǒng)抑制劑的作用局限，為抗新冠病毒藥物研發(fā)開辟了新路徑，也為泛冠狀病毒降解劑的開發(fā)提供了重要參考。所開發(fā)的PROTAC 10具有合成簡(jiǎn)便、靶向性強(qiáng)、抗病毒譜廣等優(yōu)勢(shì)，有望成為對(duì)抗新冠病毒變異株的潛在候選藥物。

論文第一作者為北京理工大學(xué)化學(xué)與化工學(xué)院博士生Kiran Shehzadi，梁建華教授、孟子暉教授、于明加特別副研究員和Irfan Muhammad教授為共同通訊作者。該研究得到國(guó)家自然科學(xué)基金、北京理工大學(xué)學(xué)者研究基金等項(xiàng)目支持，北京理工大學(xué)為第一通訊單位。

論文信息：Kiran Shehzadi^#, Yue Ran, Iqra Kalsoom, Jingyue Dong, Peifeng Gao, Irfan Muhammad*, Ming-Jia Yu*, Zihui Meng*, Jian-Hua Liang*. Structure-Informed Design of High-Cooperativity PROTAC Targeting SARS-CoV?2 RdRp via Click Chemistry and Enhanced Sampling Simulations. Journal of Medicinal Chemistry, 2025, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.5c02065.

附通訊作者簡(jiǎn)介：

通訊作者：

梁建華，北京理工大學(xué)教授，醫(yī)藥分子科學(xué)與制劑工程工信部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室副主任，新藥創(chuàng)制與綠色合成研究所所長(zhǎng)，研究方向?yàn)橹卮蠹膊∠嚓P(guān)的新藥創(chuàng)制；

孟子暉，北京理工大學(xué)教授，博士生導(dǎo)師，應(yīng)用化學(xué)研究所所長(zhǎng)，研究方向?yàn)獒t(yī)用劑型材料的研發(fā)；

于明加，北京理工大學(xué)副研究員，新藥創(chuàng)制與綠色合成研究所副所長(zhǎng)，研究方向?yàn)榭共《尽⒖寡椎戎卮蠹膊∠葘?dǎo)化合物的智能設(shè)計(jì)與開發(fā)。

本研究受到國(guó)家自然科學(xué)基金（U1530141）和國(guó)家自然科學(xué)基金青年科學(xué)基金（32201053）、北京理工大學(xué)青年教師學(xué)術(shù)啟動(dòng)計(jì)劃（3100012222222）資助。

（審核：王振華）