供稿、供圖：化學(xué)與化工學(xué)院    編輯：田柳

近日，北京理工大學(xué)化學(xué)與化工學(xué)院梁建華教授與復(fù)旦大學(xué)林金鐘教授團(tuán)隊(duì)合作，在抗耐藥菌大環(huán)內(nèi)酯設(shè)計(jì)合成及機(jī)制研究方面取得的重要進(jìn)展。相關(guān)成果以“Synthetic macrolides overcoming MLS_BK-resistant pathogens”為題發(fā)表于高水平期刊《Cell Discovery》。北京理工大學(xué)為第一通訊單位，化學(xué)與化工學(xué)院博士生馬聰璇和復(fù)旦大學(xué)博士李曄為共同第一作者，梁建華教授和林金鐘教授為共同通訊作者。北京大學(xué)臨床藥理研究所李耘副研究員和中國疾病預(yù)防控制中心傳染病預(yù)防控制所趙飛研究員對(duì)本工作給予了重要支持。

臨床抗生素半數(shù)以上通過作用于核糖體，抑制或阻斷細(xì)菌的蛋白質(zhì)合成而發(fā)揮作用。然而抗生素的長期使用以及細(xì)菌的進(jìn)化使得細(xì)菌耐藥性日益嚴(yán)重，其中erm耐藥基因表達(dá)的甲基化酶會(huì)導(dǎo)致大環(huán)內(nèi)酯類、林可酰胺類和鏈陽菌素B類的抗菌位點(diǎn)即核糖體A2058甲基化修飾，這類交叉耐藥被稱作MLS_B類耐藥。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素自發(fā)現(xiàn)以來因其副作用小被廣泛用于上下呼吸道細(xì)菌性感染、支原體肺炎等的治療。第三代大環(huán)內(nèi)酯泰利霉素以及臨床三期的索利霉素通過額外作用于A752對(duì)于部分耐藥菌具有抗菌活性，但是對(duì)組成型erm耐藥菌特別是金黃色葡萄球菌以及靶標(biāo)突變的支原體活性不足，且由于其嚴(yán)重的肝毒性被限制使用，目前臨床在研的新型大環(huán)內(nèi)酯與泰利霉素靶標(biāo)一致，陷入同質(zhì)化競(jìng)爭。

梁建華團(tuán)隊(duì)將大環(huán)內(nèi)酯與喹諾酮通過特定的側(cè)鏈連接，得到了作用于核糖體新位點(diǎn)C2586-C1782的新型大環(huán)內(nèi)酯MCX-219和MCX-190，對(duì)各種耐藥菌具有優(yōu)異的抗菌活性，目前尚未有任何一種MLS_B類抗生素報(bào)道作用該位點(diǎn)。經(jīng)冷凍電鏡解析復(fù)合物結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)MCX-190與野生型和耐藥型金黃色葡萄球菌核糖體均能產(chǎn)生穩(wěn)定的結(jié)合，不受A2058是否受甲基化影響（圖 a），喹諾酮骨架與核糖體A2062與C2586-C1782形成穩(wěn)定的“三明治”結(jié)構(gòu)，喹諾酮的酮酸結(jié)構(gòu)與堿基磷酸骨架通過水和鎂離子介導(dǎo)形成氫鍵（圖b），該結(jié)構(gòu)完全阻塞新生肽輸出通道，因此對(duì)于組成型erm的金黃色葡萄球菌以及堿基突變的耐藥支原體具有很好的抗菌活性。選取2021年在全國收集的不同種類耐藥菌進(jìn)行抗菌活性測(cè)試驗(yàn)證了化合物的高活性（圖c）。化合物在原核細(xì)胞比在真核細(xì)胞抑制蛋白質(zhì)翻譯具有高選擇性，比泰利霉素呈現(xiàn)更優(yōu)的體外抗菌活性，覆蓋耐藥病原菌廣，且具有病原菌細(xì)胞累積高，人源細(xì)胞毒性低，血藥和肺部組織濃度高的優(yōu)點(diǎn)。

化合物的與核糖體結(jié)合模式以及抗菌活性

該項(xiàng)研究首次發(fā)現(xiàn)了大環(huán)內(nèi)酯作用于核糖體的新位點(diǎn)C2586-C1782，為下一代的MLS_B抗生素的理性設(shè)計(jì)奠定了基礎(chǔ)，同時(shí)也突破了大環(huán)內(nèi)酯無法抗組成型erm耐藥金黃色葡萄球菌的錯(cuò)誤認(rèn)知，對(duì)其他高水平耐藥的組成型erm耐藥菌如肺炎鏈球菌和化膿鏈球菌等也具有更高的活性。有望引領(lǐng)第五代抗耐藥菌大環(huán)內(nèi)酯抗生素的開發(fā)。

論文信息：

Cong-Xuan Ma#, Ye Li#, Wen-Tian Liu, Yun Li, Fei Zhao, Xiao-Tian Lian, Jing Ding, Si-Meng Liu, Xie-Peng Liu, Bing-Zhi Fan, Li-Yong Liu, Feng Xue, Jian Li, Jue-Ru Zhang, Zhao Xue, Xiao-Tong Pei, Jin-Zhong Lin*, Jian-Hua Liang* Synthetic macrolides overcoming MLSBK-resistant pathogens. Cell Discovery, 2024, 10（75）DOI: 10.1038/s41421-024-00702-y

課題組主頁：

https://www.x-mol.com/groups/ljh_bit

附通訊作者簡介：

梁建華：教授，博士生導(dǎo)師，新藥創(chuàng)制與綠色合成研究所所長，醫(yī)藥分子科學(xué)與制劑工程工信部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室副主任。研究方向?yàn)樗幬锘瘜W(xué)，致力于治療各種重大疾病的相關(guān)創(chuàng)新藥物開發(fā)，研究興趣包括抗耐藥菌抗炎藥物、抗神經(jīng)退行性藥物和抗糖尿病藥物等領(lǐng)域。目前主持參與國家研發(fā)重點(diǎn)計(jì)劃項(xiàng)目、科技創(chuàng)新2030重大項(xiàng)目、國家自然科學(xué)基金以及北京市自然科學(xué)基金等課題項(xiàng)目。在Eur. J. Med. Chem.、Bioorg. & Med. Chem.、Bioorg. & Med. Chem. Lett.、Curr. Med. Chem.、J. Antibiotics等主流學(xué)術(shù)期刊上發(fā)表通訊作者論文30余篇，第一發(fā)明人授權(quán)專利9項(xiàng)、美國專利1項(xiàng)和PCT專利4項(xiàng)。

（審核：王振華）